作者：王加莉，刘云，钱力，邹芸苏，邱洁，程锐，曹兆兰。

南京医院新生儿医疗中心

摘自《南京医科大学学报(自然科学版)》年第12期

病史

患儿，男，13d20h。因“反应差、腹泻3d”入院。

患儿出生后第10天开始出现呕吐、水样便，伴有拒乳、嗜睡、抽搐，合并高血糖，医院纠酸、扩容、胰岛素应用后转入。

第2胎第1产，胎龄39+1周，剖宫产。出生体重g，无窒息史。羊水、胎盘、脐带均正常。

父母平素体健，非近亲结婚，否认家族性遗传疾病史。

体格检查

神志尚清，反应差，全身皮肤苍白，皮肤弹性差。经口气管插管，自主呼吸微弱，前囟平软，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，颈软，双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心音有力，律齐，腹软，肝肋下2cm，质软，脾肋下未触及肿大，肠鸣音存在。四肢肌张力低，原始反射未引出。

辅助检查

C反应蛋白mg/L；

白细胞计数0.6×10^9个/L；

血红蛋白浓度69g/L；

血小板计数6×10^9个/L。

血生化：

丙氨酸转氨酶(ALT)U/L，

天门冬氨酸转氨酶(AST)U/L；

尿素18.72mmol/L，

肌酐.8μmol/L；

钙1.15mmol/L；

血氨μmol/L(参考值9~30μmol/L)，具体变化趋势见表1。

血气分析：

pH：7.51，

PCO2：12.2mmHg，

PO2：54mmHg，

HCO3-：9.5mmol/L，

BE?1：1.9mmol/L。

血糖13mmol/L。

头颅CT提示脑实质密度减低。

腰椎穿刺脑脊液检查正常。

诊治过程

入院后予美罗培南联合万古霉素抗感染，患儿渐深昏迷，予精氨酸、左旋肉碱、多种B族维生素应用，抗感染、抗休克、输血等治疗，患儿转浅昏迷，但血常规提示持续三系降低，顽固低钙血症，肝功能损害，撤离呼吸机3d后出现心跳呼吸骤停，深昏迷，机械通气下出现肺出血，抢救无效后于生后第21天死亡。结合患儿急性脑病表现、顽固酸中毒、特殊汗脚味，常规治疗效果欠佳，考虑遗传代谢病可能大。

取患儿空腹4h以上全血及尿液。血液酯酰肉碱谱分析采用串联质谱技术(tandemmassspectrometry，MS/MS)，尿液有机酸分析采用气相色谱质谱技术(gaschromatographymassspectrometry，GC/MS)。结果显示患儿血异戊酰肉碱明显增高(8.26μmol/L，正常参考值1.5μmol/L)，尿液气相色谱质谱分析提示异戊酰甘氨酸浓度明显增高(异戊酰甘氨酸?1：69.56mmol/mmol肌酐，正常参考值1.5mmol/mmol肌酐；异戊酰甘氨酸?2：.75mmol/mmol肌酐，正常参考值0.5mmol/mmol肌酐)。

基因分析

经患儿父母知情同意，医院医学伦理委员会批准后，抽取患儿外周血约2mL，置于抗凝管中混匀并于-80°C保存。提取基因组DNA，使用高通量测序仪进行测序，结果显示该患儿样本IVD基因存在1种纯合变异，即12号外显子c.AG纯合变异。该突变导致IVD第位氨基酸半胱氨酸取代酪氨酸，从而改变IVD活性而致病。家族验证提示其父亲存在IVD基因c.AG杂合变异(图1)。因患儿家庭因素，母亲血标本未能送检。

诊断

异戊酸血症(isovalericacidemia，IVA)

讨论

IVA是一种罕见的常染色体隐性遗传的亮氨酸代谢障碍疾病，这是目前已知的经典有机酸血症之一，其致病机制主要是由于IVD基因突变导致线粒体中IVD的先天性缺陷，导致亮氨酸代谢产物异戊酰辅酶A及异戊酸等有毒代谢产物异常蓄积，引起机体损伤，其中以神经系统、血液系统损伤最为突出。部分国家进行的新生儿筛查结果表明该疾病较罕见，美国约为1/，中国台湾相对较低，为1/，而大陆地区，尚缺乏大规模流调数据，浙江省年报道的有机酸筛查提示其发病率约为1/。

因其具有较高的致残、致死率，异戊酸血症近年来逐渐受到更多的重视，关于异戊酸血症的临床表现、诊断、治疗及基因检测的研究也逐渐深入。国内年邱文娟等首次对1例中国IVA患儿进行了基因诊断。李溪远等在年应用MS/MS检测羊水有机酸同时基因检测羊水细胞IVD基因，从而指导先证者母亲再次生育。

IVA临床表现多样，目前依据患儿临床表现一般分为3种亚型：

1）经典型(急性型)，患儿常于生后1周内(2~6d)出现急性脑病、呕吐、脱水和难以纠正的酸中毒等，由于缺乏有效干预，患儿多死亡；

2）非经典型(慢性间歇型)，患儿临床发病较晚，通常在1岁以内，表现为反复周期性的呕吐、嗜睡，甚至昏迷，可伴有酮症酸中毒，分解代谢增加如感染、疫苗接种、过量摄入高蛋白食物可能诱发急性发作；

3）无症状型，多于新生儿筛查时发现，临床无症状。

几乎所有患儿都存在特殊“汗脚味”。由于IVA初始临床症状的非特异性，临床诊断存在困难，常易漏诊、误诊。年国内李溪远等报道4例，3例患儿病程中疑诊为“新生儿感染、再生障碍性贫血、再发性呕吐”等疾病，1例为死亡后诊断；年国外Sag等报道1例复发型胰腺炎确诊为IVA。

国内目前共详细报道24例新生儿发病的IVA患儿，不包括局部地区大规模代谢筛查出的个别患儿。24例患儿均有特殊“汗脚”味道，其中22例合并代谢性酸中毒，20例合并粒细胞减少或血小板降低或全血细胞减少，20例以反应差起病，13例合并高氨血症，12例合并低钙血症。该例患儿生后10d起病，主要表现为多脏器功能衰竭，即反应差、昏迷、抽搐、全血细胞减少、低钙血症、肝功能损害、高氨血症，虽经积极救治，患儿仍病情持续进展，病情不可逆转，于生后21d后死亡，临床表型属于经典型，病情发展迅速。

IVA临床确诊依赖于MS/MS、GC/MS，该患儿检测提示血异戊酰基肉碱明显增高，尿液异戊酰甘氨酸浓度明显增高，临床诊断异戊酸血症，而基因分析可作为进一步确诊的重要手段，基因分析一般采用目前广泛应用的高通量测序。IVD是由IVD基因编码，该基因位于第15号染色体上，包括12个外显子，大小约15kb，共编码个氨基酸。目前全世界已报道的IVD基因致病变异共90余种(